Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, исследования сравнительной кинетики растворения in vitro могут служить для нескольких целей:
1. обеспечение качества:
• для получения информации об испытуемых сериях, используемых в исследованиях биодоступности/биоэквивалентности и основных клинических исследованиях, чтобы подтвердить показатели с целью контроля качества;
• для использования при контроле качества как способ доказательства постоянства при производстве;
• для получения информации о препарате сравнения, используемом в ходе исследований биодоступности/биоэквивалентности и основных клинических исследований.
2. в качестве замены заключения о биоэквивалентности
• для доказательства подобия референтных препаратов;
• для доказательства подобия между различными составами препарата (с изменениями и новыми, включая по существу аналогичные препараты) и референтным лекарственным препаратом;
• для сбора информации о постоянстве от серии к серии препаратов (испытуемого и референтного), которые будут использованы при выборе приемлемых серий для исследования in vivo.
Методология проведения испытания должна соответствовать фармакопейным требованиям, если не показано, что эти требования являются неподходящими. Могут быть рассмотрены альтернативные методы, если обосновано, что они явля-
ются селективными и с их помощью можно отличить серии с приемлемыми и неприемлемыми характеристиками in vivo.
Если действующее вещество считается хорошо растворимым, справедливо ожидать, что не будет никаких проблем относительно биодоступности, если еще и лекарственная форма быстро растворяется в физиологическом интервале рН, предполагаемом после введения препарата. В таких случаях можно отказаться от исследования на основании аналогичного случая изучения препарата и подобия профилей растворения, которые получены при селективных испытаниях, а также при условии соблюдения других критериев исключения, изложенных в пп. 4.2.2. Подобие должно быть обосновано с помощью профилей растворения, содержащих не менее трех точек контроля и полученных в трех различных буферных растворах -в интервале рН 1-6,8, если необходимо, интервал рН должен составлять от 1 до 8).
В случае лекарственного препарата или вспомогательных веществ, не чувствительных к рН (неионизируемые соединения, хорошо растворимые в воде), требуются профили только в двух буферных растворах.
Если лекарственное вещество имеет плохую растворимость и высокую липо-фильность (и, как следствие, высокую проницаемость через биологические мембраны), то фактором, ограничивающим скорость абсорбции, может быть растворение лекарственной формы. Это также имеет место в том случае, когда одно или несколько вспомогательных веществ обеспечивают контролируемое высвобождение и последующее растворение действующего вещества. В таких случаях рекомендуются различные условия испытания; следует проводить адекватный отбор проб до тех пор, пока либо не растворится 90% лекарственного вещества, либо не будет достигнута асимптота. Знание характеристик растворения при различных условиях (например, рН, перемешивание, ионная сила, присутствие поверхностно-активных веществ, вязкость, осмотическое давление) является важным, поскольку поведение твердой системы in vivo может быть критическим для растворения лекарственного препарата независимо от физико-химических свойств действующего вещества. Для исследования критических параметров и для оптимизации таких условий может быть использовано соответствующее экспериментальное статистическое планирование.
Для подтверждения подобия профилей растворения приемлемы любые методы при условии, что они обоснованы и валидированы.
Подобие может быть установлено путем сравнения результатов, полученных модельно-зависимыми и модельно-независимыми методами, например, с помощью линейной регрессии количества вещества (в процентах), растворенного к определенным моментам времени, с помощью статистического сравнения параметров функции Вейбулла (Weibull function) или с помощью вычисления коэффициента подобия (фактора сходимости), например, как описано ниже:
В этом уравнении:
f2 - коэффициент подобия (фактор сходимости);
n - число временных точек контроля;
Rt - количество лекарственного средства, перешедшего в раствор из препарата сравнения (референтного препарата) в i-той временной точке, %;
Tt - количество лекарственного средства, перешедшего в раствор из испытуемого препарата в i-той временной точке, %.
Оценка подобия основана на следующих условиях:
• не менее трех временных точек контроля (для препаратов с контролируемым высвобождением действующего вещества - не менее 5);
• 12 отдельных значений в каждой временной точке контроля для каждого пре-
парата;
• не более одного среднего значения, превышающего 85% для каждого состава;
• относительное стандартное отклонение среднего значения для каждого препарата должно быть менее 10%, начиная со второй и до последней временной точки контроля.
Значение критерия f2 должно лежать в пределах 50-100, что подтверждает подобие (эквивалентность) двух профилей растворения. Если более 85% лекарственного препарата растворяется в течение 15 мин, профили растворения могут быть признаны подобными без последующей математической оценки.
